Жаропонижающие средства для детей назначаются педиатром. Но бывают ситуации неотложной помощи при лихорадке, когда ребенку нужно дать лекарство немедленно. Тогда родители берут на себя ответственность и применяют жаропонижающие препараты. Что разрешено давать детям грудного возраста? Чем можно сбить температуру у детей постарше? Какие лекарства самые безопасные?

Аутосомно-доминантное наследование (autosomal dominant inheritance, греч. autos - сам и soma - тело; лат. dominare - господствовать, властвовать) — наследование признака, контролируемого доминантным аллелем аутосомного гена; тип наследования, при котором достаточно одного мутантного аллеля, локализованного в аутосоме, чтобы признак или болезнь могла проявиться.

Аутосомно-доминантные признаки, в отличие от аутосомно-рецессивных, проявляются у гетерозигот, имеющих на гомологичных хромосомах один мутантный и один нормальный аллели.

Аутосомными называют гены, входящие в состав 22 пар неполовых хромосом. Аутосомно-доминантные заболевания — это заболевания, при которых для появления фенотипических проявлений достаточно одного мутантного гена (аллеля) в гетерозиготном состоянии. Для аутосомно- доминантных заболеваний характерен ряд следующих признаков, которые выявляются в большинстве случаев:

1) заболевание передается вертикально по родословной, и случаи заболевания диагностируются в каждом поколении,

2) риск наследования заболевания для любого из детей пациента составляет 50%;

3) фенотипически нормальные члены семьи не передают заболевания по наследству своему потомству;

4) лица мужского и женского пола поражаются с равной частотой:

5) значительная часть случаев заболевания обусловлена новой мутацией.

При аутосомно-доминантном типе наследования в отличие от X-сцепленного типа, возможна передача заболевания по мужской линии (от отца к сыну) (рис. 29.2). Поскольку мужчина передает своим сыновьям Y-, а не Х-хромосому, в тех случаях, когда наследственное заболевание передается от отца к сыну, Х-сцепленный тип наследования исключен.

При аутосомно-доминантных заболеваниях наблюдается, как правило, значительная вариабельность клинических проявлений в пределах одной семьи. В большинстве случаев это обусловлено вариабельной экспрессией мутантного гена. Точная причина такой вариабельности неизвестна, но наиболее вероятно, что она обусловлена воздействием генов-модификаторов и факторов внешней среды на фенотип. В некоторых семьях облигатные носители мутантного гена не имеют фенотипических проявлений заболевания. Такое явление называется неполной пенетрантностью, т.е. наследование идет по принципу «все или ничего. В некоторых случаях, когда складывается впечатление об отсутствии пенетрантности, у пациента может определяться низкая степень соматического мозаицизма или мозаицизм клеток зародышевой линии по данному гену. Соматический мозаицизм возникает на стадии эмбрионального развития вследствие мутации в соматической клетке, приводящей к формированию смешанных генотипов в клетках плода, одни из которых содержат мутацию, а в других она отсутствует. В таких случаях у этих пациентов проявление эффектов мутантного гена менее выражено или отсутствует. Мозаицизм клеток зародышевой линии возникает в организме эмбриона после зачатия и ограничен клетками, являющимися предшественницами яйцеклеток или сперматозоидов. Он часто наблюдается при таких состояниях, как несовершенный остеогенез и синдромы, ассоциированные с кранкостенозом (синдром Аперта и синдром Крузона).

Поскольку для фенотипических проявлений аутосомно-доминантного заболевания достаточно одного мутантного гена, эти состояния у многих пациентов возникают вследствие новой мутации. Чем тяжелее заболевание, тем больше частота случаев, возникающих в результате мутаций генов de novo. При тяжелых заболеваниях снижение репродуктивной функции ограничивает передачу мутантного гена из поколения в поколение. В некоторых случаях возникновения новой мутации отмечен пожилой возраст родителей (старше 40 лет).

У человека, как и любого диплоидного организма, гены находятся в парах на связанных или гомологичных хромосомах . Исключение составляют лишь половые хромосомы (X и Y) у мужчин. Моногенные болезни выделены на основании взаимодействия этих пар, или аллелей, в генотипе и того, каким образом это взаимодействие отражается на функциях или фенотипе. Если аллели не идентичны, генотип гетерозиготен, если идентичны - гомозиготен.

Грегор Мендель постулировал, что моногенные заболевания зачастую поддаются распознаванию и появляются в семьях с предсказуемой вероятностью.
Таким образом, моногенные заболевания подчиняются законам менделевского наследования. Если моногенное заболевание проявляется в гетерозиготном состоянии, оно наследуется по доминантному типу. Если же моногенное заболевание проявляется только при поражении (изменении) обоих аллелей, оно наследуется по рецессивному типу. Кроме того, моногенные заболевания могут передаваться по наследству как через аутосомы, так и через половые хромосомы.

Аутосомно-доминантный тип характеризуется следующими признаками:
В большинстве случаев у пробанда болен родитель.
Вероятность заболеть одинакова для мужчин и женщин.
Больной может передать болезнь потомству с вероятностью 50:50. Непораженные члены семьи, как правило, не передают заболевание потомству.
Приблизительно половина членов семьи больны, остальные здоровы.
При анализе родословной можно выявить вертикальную передачу заболевания, которое проявляется в каждом из последующих поколений.

Паттерны аутосомно-доминантного наследования имеют и другие характеристики, которые должен знать клиницист. Не все члены семьи, наследовавшие доминантное заболевание, поражены в одинаковой степени и имеют патологию одних и тех же органов и систем. Этот феномен известен как вариабельная экспрессивность. По этой причине в клинической генетике важную роль играет обследование других членов семьи пробанда (лица, обратившегося за консультацией).

Аутосомно-доминантное наследование характеризуется полной пенетрантностью, если все лица, наследующие моногенную мутацию, имеют ее клинические проявления. Многие аутосомно-доминантные синдромы характеризуются неполной пенетрантностью, соответственно, не у всех лиц, обладающих доминантным геном, есть клинические проявления. К примеру, у женщин, наследовавших мутацию гена BRCA1 или BRCA2, риск развития рака молочной железы в течение жизни составляет 85%. По этой причине в некоторых семьях, передающих мутации BRCA1 или BRCA2, наблюдается «пропуск поколений», при котором на самом деле женщины бывают носительницами мутации, но она не проявляется в течение их жизни.

Существуют и другие характеристики аутосомно-доминантного наследования. Оно редко встречается в гомозиготном состоянии, так как такое состояние, как правило, приводит к гибели эмбриона. И наконец, аутосомно-доминантные синдромы могут присутствовать в семьях с благоприятным наследственным анамнезом. Здесь не идет речь о неродительском наследовании, о котором клиницист тоже должен знать. К примеру, новые мутации случаются в 25% случаев синдрома Марфана и в 80% случаев ахондроплазии.

Риск рождения следующего больного ребенка у родителей минимален, но их больной потомок может передать болезнь своим детям с вероятностью 50%. Довольно часто медицинские генетики имеют дело со случаями спорадических доминантных заболеваний, проявляющихся в семьях с отрицательным семейным анамнезом. При традиционном генетическом консультировании риск возникновения заболевания был бы признан ничтожным. Однако на практике большинство генетиков обнаруживают появление патологии в таких семьях. Эмпирически этот риск оценивают в 3-5%. Этот феномен связывают с мозаицизмом зародышевых клеток вследствие постзиготического хромосомного нерасхождения или мутационного нерасхождения. Предполагают, что в таких случаях один из родителей - носитель небольшой популяции мутировавших зародышевых клеток.
Таким образом, риск возникновения заболевания следует пересматривать в сторону его увеличения.

medicalplanet.su

Аутосомно доминантный тип наследования заболевания

При аутосомно-доминантном типе наследования гетерозиготное носительство мутации оказывается достаточным для проявления заболевания. При этом мальчики и девочки поражаются одинаково. В количественном отношении доминантных заболеваний больше, чем рецессивных. В отличие от рецессивных, доминантные мутации не приводят к инактивации функции кодируемого белка. Их эффект обусловлен либо снижением дозы нормального алле-ля (так называемая гаплонедостаточность), либо появлением у мутантного белка нового агрессивного свойства.

Вероятность рождения больных детей в браке гетерозиготного носителя доминантной мутации со здоровым супругом (супругой) составляет 50%. Поэтому аутосомно-доминантные заболевания часто носят семейный характер и передаются из поколения в поколение или, как говорят, «по вертикали», причем среди родственников только со стороны одного из родителей больного. Больные и его родители обязательно должны быть проконсультированы врачом-генетиком для уточнения диагноза, выявления членов семьи с риском рождения подобного больного и выработки тактики обследования консультируемых при планировании ребенка.

Если оба родителя ребенка с доминантным заболеванием оказываются здоровы, можно предположить, что болезнь развилась вследствие возникновения новой мутации в половых клетках одного из супругов. В этом случае риск повторного рождения больного ребенка такой же, как в любых других семьях. Исключением из этого правила являются доминантные заболевания с неполным проявлением или неполной пенетрантностью , когда на развитие заболевания дополнительно оказывают влияния какие-то внешние факторы или чаще состояния каких-то других генов. В этих случаях носители доминантной мутации могут быть здоровыми, а их дети больны или наоборот.

Пенетрантность выше 60% является высокой степенью повторяемости заболевания в поколениях. Доминантный ген может обладать разной экспрессивностью, то есть внутри одной семьи картина заболевания может варьировать по степени тяжести и клиническим проявлениям. Термины пенетрантность и экспрессивность в генетическую практику были введены известным отечественным генетиком Н. В. Тимофеевым-Ресовским (1900-1981).

При некоторых заболеваниях наблюдается полудоминантный тип наследования , при котором клинические проявления заболевания у гетерозигот носят значительно более мягкий характер по сравнению с гомозиготами. Примерами аутосомно-доминантных заболеваний являются туберозный склероз (синдром Бурневиля), различные наследственные коллагенопатии, включая синдромы Марфана, Элерса-Данло, несовершенный остеогенеза, хондродисплазии, тугоухость, офтальмопатии, нарушения дентино- и амелогенеза, а также многие другие заболевания.

Типы наследования болезней

А. Моногенное наследование. Признак, кодируемый одним геном, наследуется в соответствии с законами Менделя и называется менделирующим. Совокупность всех генов организма называется генотипом. Фенотип - это реализация генотипа (в морфологическом и биохимическом отношениях) в конкретных условиях внешней среды.

1. Одно из возможных структурных состояний гена называется аллелем. Аллели возникают в результате мутаций. Потенциальное число аллелей для каждого гена практически не ограничено. У диплоидных организмов ген может быть представлен только двумя аллелями, локализованными на идентичных участках гомологичных хромосом. Состояние, когда гомологичные хромосомы несут разные аллели одного гена, называется гетерозиготным.

2. Наследование моногенных болезней - аутосомное или сцепленное с X-хромосомой - можно определить при изучении родословной. По характеру проявления признака в гетерозиготном организме наследование разделяют на доминантное и рецессивное. При доминантном наследовании заболевание проявляется, если хотя бы одна из гомологичных хромосом несет патологический аллель, при рецессивном - только в случае, когда обе гомологичные хромосомы несут патологический аллель.

а. Аутосомно-доминантное наследование. К заболеваниям с аутосомно-доминантным типом наследования относятся болезнь Гентингтона, ахондроплазия (хондродистрофия) и нейрофиброматоз I типа (болезнь Реклингхаузена).

1) Сегодня известно около 5000 моногенных болезней. Более половины из них наследуются по аутосомно-доминантному типу.

2) Аутосомно-доминантные заболевания передаются из поколения в поколение. У больного ребенка обязательно болен один из родителей.

3) Если болен один из родителей, доля пораженных детей составляет примерно 50%. У здоровых членов семьи рождаются здоровые дети.

4) Аутосомно-доминантные заболевания наследуются всегда, независимо от пола ребенка и пола больного родителя. Исключения встречаются в случаях новых мутаций и неполной пенетрантности гена.

б. Аутосомно-рецессивное наследование. К заболеваниям с аутосомно-рецессивным типом наследования относятся болезнь Тея-Сакса, муковисцидоз и большинство наследственных нарушений обмена веществ. Аутосомно-рецессивные заболевания обычно протекают тяжелее аутосомно-доминантных.

1) Если оба родителя здоровы, но являются носителями патологического гена, риск рождения больного ребенка составляет 25%.

2) Здоровый ребенок при этом в 2/3 случаев оказывается гетерозиготным носителем патологического гена.

3) У ребенка с аутосомно-рецессивным заболеванием, особенно редким, родители часто оказываются кровными родственниками.

4) Лица мужского и женского пола болеют одинаково часто.

в. Наследование, сцепленное с X-хромосомой. К заболеваниям с этим типом наследования относятся гемофилии A и B, а также миопатия Дюшенна. Сцепленное с X-хромосомой доминантное наследование встречается редко. К заболеваниям, наследуемым по этому типу, относятся X-сцепленный гипофосфатемический рахит (витамин-D-резистентный рахит) и недостаточность орнитинкарбамоилтрансферазы.

1) Болеют преимущественно мужчины.

2) При рецессивном типе наследования все сыновья больного здоровы. У дочерей заболевание не проявляется (гетерозиготное носительство), однако риск заболевания их сыновей составляет 50%.

3) При доминантном типе наследования все сыновья больного здоровы, все дочери - больны. Риск заболевания детей, родившихся у дочерей больного, составляет 50% независимо от пола.

г. Проявление гена. Количественные характеристики фенотипического проявления гена следующие.

1) Пенетрантность - частота проявления гена в фенотипе его носителей. Если у части лиц, несущих данный ген, он фенотипически не проявляется, говорят о неполной пенетрантности.

2) Экспрессивность - степень фенотипического проявления одного и того же гена у разных лиц. Различия одного и того же признака у кровных родственников объясняются разной экспрессивностью гена, контролирующего этот признак. Разная экспрессивность встречается при большинстве моногенных болезней.

3) Начало клинических проявлений. Не все наследственные болезни проявляются сразу после рождения. Например, болезнь Гентингтона обычно проявляется после 30-40 лет. Фенилкетонурия не проявляется внутриутробно, первые признаки заболевания возникают только после того, как ребенка начинают кормить.

4) Плейотропность. Мутация одного гена приводит к структурным и функциональным нарушениям только одного белка. Однако если этот белок участвует в нескольких физиологических процессах, то его повреждение проявится одновременно в нескольких формах. Примером служит синдром Марфана, заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. Мутация гена, кодирующего синтез белка фибриллина, сопровождается многочисленными клиническими проявлениями: подвывихом хрусталика, аневризмой восходящей аорты, пролапсом митрального клапана и др.

Б. Полигенное наследование не подчиняется законам Менделя и не соответствует классическим типам аутосомно-доминантного, аутосомно-рецессивного наследования и наследования, сцепленного с X-хромосомой.

1. Признак (заболевание) контролируется сразу несколькими генами. Проявление признака во многом зависит от экзогенных факторов.

2. К полигенным болезням относятся расщелина губы (изолированная или с расщелиной неба), изолированная расщелина неба, врожденный вывих бедра, стеноз привратника, дефекты нервной трубки (анэнцефалия, позвоночная расщелина), врожденные пороки сердца.

3. Генетический риск полигенных болезней в большой степени зависит от семейной предрасположенности и от тяжести заболевания у родителей.

4. Генетический риск значительно снижается с уменьшением степени родства.

5. Генетический риск полигенных болезней оценивают с помощью таблиц эмпирического риска. Определить прогноз нередко бывает сложно.

В. Не так давно благодаря достижениям молекулярной генетики были изучены другие типы наследования, отличные от моногенного и полигенного.

1. Мозаицизм - наличие в организме двух или более клонов клеток с разными хромосомными наборами. Такие клетки образуются в результате хромосомных мутаций. Мозаицизм наблюдается при многих хромосомных болезнях. Считается, что соматические мутации и мозаицизм играют немаловажную роль в этиологии многих видов злокачественных новообразований. Мозаицизм встречается также и среди половых клеток. При оогенезе происходит 28-30 митотических делений, а при сперматогенезе - до нескольких сотен. В связи с этим при несоматическом мозаицизме повышаются частота проявления мутации и риск передачи ее следующим поколениям. Несоматический мозаицизм наблюдается при несовершенном остеогенезе и некоторых заболеваниях, наследуемых сцепленно с X-хромосомой.

2. Митохондриальные болезни. Митохондрии имеют собственную ДНК; мтДНК располагается в матриксе органеллы и представлена кольцевой хромосомой. Считается, что при клеточном делении митохондрии случайно распределяются между дочерними клетками. Для митохондриальных болезней характерна различная экспрессивность, поскольку фенотипическое проявление патологического гена зависит от соотношения нормальных и мутантных митохондрий. Среди митохондриальных болезней лучше всего изучен синдром Лебера. Заболевание проявляется быстрым развитием атрофии зрительных нервов, которая ведет к слепоте. Митохондриальные болезни наследуются только по материнской линии.

3. Геномный импринтинг. Согласно Менделю, проявление признака не должно зависеть от того, получен ли ген от матери или от отца. У этого правила существуют исключения, например геномный импринтинг.

а. Самые известные примеры геномного импринтинга - синдром Прадера-Вилли и синдром Ангельмана. Оба заболевания вызваны делецией длинного плеча 15-й хромосомы. Однако, если мутантную хромосому ребенок унаследовал от отца, развивается синдром Прадера-Вилли. Клинические проявления - ожирение, гипогонадизм, маленькие кисти и стопы, умственная отсталость. Если же мутантная хромосома получена от матери, развивается синдром Ангельмана. Клинические проявления синдрома Ангельмана - характерная походка (на широко расставленных ногах с согнутыми в локтях руками) и характерные черты лица (прогения, макростомия, широкие межзубные промежутки, расходящееся косоглазие).

б. Причины геномного импринтинга пока не установлены, возможно, он связан с разным типом укладки ДНК в мужских и женских гаметах.

4. Однородительская дисомия - переход к потомку пары гомологичных хромосом от одного из родителей. С однородительской дисомией, возможно, связана передача гемофилии A от отца сыну. Пока не ясно, следует ли считать однородительскую дисомию особым случаем мозаицизма или это отдельная хромосомная аномалия.

Основные символы:

При построении родословных необходимо соблюдать следующие правила :

а) необходимо выяснить по собранному анамнезу число поколений;

б) родословную начинают строить с пробанда;

в) каждое поколение нумеруется римскими цифрами слева;

г) символы, обозначающие особей одного поколения, располагаются на горизонтальной линии и нумеруются арабскими цифрами.

Существуют следующиетипы наследования признаков:

аутосомно-доминантный;

аутосомно-рецессивный;

сцепленный с Х-хромосомой (с полом) доминантный;

сцепленный с Х-хромосомой (с полом) рецессивный;

голандрический.

Аутосомно-доминантный тип наследования

Больной ребенок рождается у больных родителей с вероятностью 100%, если они гомозиготны; 75%, если они гетерозиготны.

Аутосомно-рецессивный тип наследования

Болеют в равной степени и мужчины, и женщины.

Вероятность рождения больного ребенка у здоровых родителей 25%, если они гетерозиготны, 0%, если они оба или один из них гомозиготен по доминантному гену.

Часто проявляется при близкородственных браках.

Сцепленный с Х-хромосомой (с полом) доминантный тип наследования

Больные встречаются в каждом поколении.

Болеют в большей степени женщины.

Если отец болен, то все его дочери больны.

Больной ребенок рождается у больных родителей с вероятностью 100%, если мать гомозиготна, 75%, если мать гетерозиготна.

Вероятность рождения больного ребенка у здоровых родителей 0%.

Сцепленный с Х-хромосомой (с полом) рецессивный тип наследования

Больные встречаются не в каждом поколении.

Болеют, в основном, мужчины.

Вероятность рождения больного мальчика у здоровых родителей 25%, больной девочки - 0%.

Голандрический тип наследования

Больные встречаются в каждом поколении.

Болеют только мужчины.

Если отец болен, то все его сыновья больны.

Вероятность рождения больного мальчика у больного отца равна 100%.

Близнецовый метод (предложен в 1876 году Ф. Гальтоном) - это изучение генетических закономерностей на близнецах.

Суть метода: сравнение признаков у различных групп близнецов исходя из их сходства (конкордантности) или различия (дискордантности).

Этапы метода:

1. Составление выборки близнецов из всей популяции.

2. Диагностика зиготности близнецов.

3. Установление соотносительной роли наследственности и среды в формировании признака.

Д
ля оценки роли наследственности и среды в формировании и развитии признака используютформулу Хольцингера :

где Н - доля наследственных факторов, КМБ% и КДБ% конкордантность монозиготных и дизиготных близнецов в процентах.

Если Н больше 0,5, то в формировании признака большую роль играет генотип, если Н меньше 0,5, то большую роль играет среда.

Цитогенетический метод - это изучение кариотипа при помощи микроскопической техники.

Этапы метода:

1. Получение и культивирование клеток (лимфоциты, фибробласты) на искусственных питательных средах.

2. Добавление в питательную среду фитогемагглютинина для стимуляции клеточного деления.

3. Остановка деления клетки на стадии метафазы добавлением колхицина.

4. Обработка клеток гипотоническим раствором NaCl, вследствие чего разрушается клеточная оболочка и получается «россыпь» хромосом.

5. Окрашивание хромосом специфическими красителями.

6. Микроскопирование и фотографирование хромосом.

7. Составление идиограммы и ее анализ.

Метод позволяет:

а) диагностировать геномные и хромосомные мутации;

б) определить генетический пол организма.

Популяционно-статистический метод - это изучение генетического состава популяции. Он основан на законе Харди–Вайнбергаи позволяет определить частоту генов и генотипов в различных популяциях (см. раздел VII).

Биохимические методы. Причиной большинства наследственных моногенных заболеваний являются дефекты обмена веществ, связанные с ферментопатиями (нарушениями структуры ферментов, участвующих в реакциях обмена). При этом в организме накапливаются промежуточные продукты обмена, и поэтому, определяя их или активность ферментов, с помощью биохимических методовможно диагностировать наследственные болезни обмена веществ (генные мутации). Количественные биохимические методы (нагрузочные тесты) позволяют выявить гетерозиготное носительство патологического рецессивного гена.

Методы рекомбинантной ДНК (клонирование ДНК и гибридизация нуклеиновых кислот) - позволяют обнаружить патологический ген в геноме, если этот ген секвенирован (полностью определена нуклеотидная последовательность).

Дерматоглифический анализ - это изучение гребешковой кожи человека (кожи подушечек пальцев, ладонной стороны кистей и подошвенной стороны стоп), где сильно выражен сосочковый слой дермы.

Метод применяется:

а) для установления зиготности близнецов;

б) как экспресс-метод диагностики врожденной компоненты некоторых наследственных заболеваний.

Обычно при геномной патологии отмечается сочетание некоторых показателей: радиальные петли на 4 и 5 пальцах, четырехпальцевая борозда, главный ладонный угол от 60 0 до 80 0 и др.

Химические методы основаны на качественных цветных химических реакциях. Они используются для предварительной диагностики наследственных болезней обмена веществ. Как скрининг-тест диагностики фенилкетонурии используется метод смачивания мочой ребенка полосок бумаги, пропитанной 10%-м раствором FeCl 3 или 2,4 динитрофенилгидразина. При наличии фенилпировиноградной кислоты в моче, появляется зеленоватое окрашивание фильтровальной бумаги.

Определение Х- и Y -полового хроматина. Для исследования используются клетки буккального эпителия или лейкоциты. Х-хроматин определяется при окрашивании препарата ацеторсеином , а Y-хроматин - при окрашивании акрихинипритом. Эти методы позволяют выявить число половых хромосом в кариотипе (число Х хромосом всегда на одну больше, чем число глыбок Х-хро-матина, число Y хромосом равно числу глыбок Y-хроматина); установить генетический пол особи, диагностировать хромосомные болезни пола (в комплексе с другими методами).

Методы пренатальной диагностики позволяют установить наследственные дефекты плода на ранних стадиях беременности.

1. Непрямые методы (объект исследования - беременная женщина).

2. Прямые методы (объект исследования - плод).

Непрямые методы показаны всем беременным женщинам и включают:

акушерско-гинекологическое обследование;

медико-генетическое обследование;

серологическое обследование;

исследование содержания эмбрионспецифических белков.

Уровень  -ФП повышен при: угрожающем выкидыше; внутриутробной гибели плода; резус-несовместимости матери и плода; многоплодной беременности; грыже пупочного канатика; дефектах нервной трубки; крестцово-копчиковой тератоме. Низкий уровень  -ФП отмечается при синдроме Дауна.

Прямые методы исследования: неинвазивные (ультрасонография) и инвазивные (амниоцентез, хорионбиопсия, фетоскопия).

Прямые неинвазивные методы показаны всем беременным женщинам (безопасны для матери и плода).

Ультрасонография - использование ультразвука для получения изображения плода и его оболочек на мониторе. Метод применяется на 12–15 неделях беременности, когда сформированы все системы органов плода, и позволяет выявить многоплодную беременность, крупные пороки (гидроцефалию, анэнцефалию, аплазию конечностей и т. д.).

Прямые инвазивные методы проводятся по строгим показаниям (возраст женщины более 35 лет; структурные перестройки хромосом у одного из родителей; первый ребенок имеет болезнь с рецессивным типом наследования; беременность на фоне психологических травм, тяжелых заболеваний и т. д.).

Амниоцентез. После обработки кожных покровов прокалывают иглой брюшную стенку, матку и под контролем ультрасонографии извлекают шприцом амниотическую жидкость. Жидкость используют для биохимических исследований (диагностика генных мутаций), а находящиеся в ней клетки плода - для цитогенетического исследования (диагностика хромосомных и геномных мутаций).

Хорионбиопсия проводится под контролем ультрасонографии на 8–12 неделях беременности. Катетером с пластической канюлей, соединенной со шприцом, извлекают 10–25 мг ворсинок хориона и используют их для цитогенетических, биохимических исследований и анализа ДНК. Метод позволяет диагностировать различные мутации в ранние сроки беременности.

Фетоскопия (амниоскопия) проводится на 18–22 неделях беременности с помощью фиброоптического эндоскопа, вводимого под местным обезболиванием в полость амниона через брюшную стенку матки. Метод позволяет осмотреть плод, плаценту, пуповину и взять кровь плода из пуповины для диагностики наследственных болезней крови. Применяется редко; в 5–10% случаев может вызывать выкидыш.

Характеристика.

Генные болезни – это разнообразная по клинической картине группа заболеваний, обусловленная мутациями единичных генов .

Число известных в настоящее время моногенных наследственных заболеваний составляет около 4000-5000 нозологических форм.

В одном и том же гене возникают разнообразные виды мутаций. Известно, что одна и та же нозологическая форма может быть обусловлена различными мутациями. Особенности наследования генных заболеваний определяются законами Менделя. Мутации могут возникать в любых генах, приводя к нарушению (изменению) структуры соответствующих полипептидных цепей белковых молекул. Начало патогенеза любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля. Он может проявляться в следующих вариантах:

Отсутствие синтеза белка

Синтез аномального по первичной структуре белка

Количественно избыточный синтез белка

Количественно недостаточный синтез белка.

Существует несколько подходов к классификации моногенных наследственных болезней: генетический, патогенетический, клинический и др..

Первая . Генетический принцип - по типам наследования:

1) Аутосомно – доминантные заболевания,

2) Аутосомно – рецессивные заболевания,

3) Х – сцепленные доминантные заболевания,

4) Х – сцепленные рецессивные заболевания,

5) У – сцепленные (голандрические) и митохондриальные заболевания,.

Эта классификация наиболее удобна, так как сразу позволяет сориентироваться относительно ситуации в семье и прогноза потомства.

Вторая классификация основана на клиническом принципе, т.е. на отнесении болезни к той или иной группе в зависимости от системы органов, наиболее вовлеченных в патологический процесс, - моногенные заболевания нервной, дыхательной, сердечнососудистой систем, кожи, органов зрения, психические, эндокринные и т.д.

Третья классификация основывается на патогенетическом принципе. Согласно ей все моногенные болезни можно разделить на:

Наследственные болезни обмена веществ (наследственные нарушения аминокислотного обмена, нарушения обмена углеводов, нарушение липидного обмена, стероидного обмена и т.д.)

Моногенные синдромы множественных врожденных пороков развития и комбинированные формы.

2. ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ Х – сцепленные- рецессивные

а) Таких болезней (около100) (Перечень в теме законы Менделя), например:

Дальтонизм

Несахарный диабет (гипофункция гипофиза резкое обезвоживание организма, которое у новорожденных тормозит рост, резко нарушает психику, иногда летальный исход)

Гипохромная анемия

Ангидрозная эктодермальная дисплазия (отсутствие потовых желёз)

Ангиокератома

Болезнь Хантера (МПС-III)- мукополисахаридоз

Синдром Мартина – Белл

Гемофилия - несколько видов, болеют мальчики, а девочки редко (кровопотери), поэтому обычно летально. Женщины носители Х А Хª.

- Мышечная дистрофия Дюшена . Больны мальчики.

Причина: мутация гена дистрофина (он в корот. плече Х-хромосомы), поэтому нарушается синтез этого белка. Частота (1:3000 1:5000). Раннее начало болезни в 2-3 года. Прогрессирует в виде поражения мышц, что приводит к инвалидности в 8-10 лет (передвигаются с трудом), в 14-20- обездвижены. Ранняя симптоматика в виде псевдогипертрофии икроножных мышц, которые увеличиваются в объеме и становятся плотными (замена мышечной ткани соединительной или жировой). Другие мышцы, слабеют и худеют (бедра, тазовый пояс, затем плечевой, проксимальные отделы рук). Будет «утиная походка». Тело наклонено. С корточек ребенок поднимается как бы по себе. Далее поражается дыхательная мускулатура, мышцы лица, сердца. Выявляются нарушения сердечного ритма, изменение ЭКГ. Смерть обычно от острой сердечной недостаточности. Сочетается с отставанием в умственном развитии у 50% больных (дебелизм).

ХªХ -носитель (характерным признаком носительства является увеличение активности ферментов в сыворотке крови - креатинфосфокиназы) уменьшение выделения с мочой креатина.

Лабораторные исследования: в амниотической жидкости или в крови плода определение креатинфосфатазы (КФК) и миоглобина. Лечение: нельзя вылечить, лечат симптомы.

3. Х- сцепленные доминантные болезни

Рахит Д – резистентный (искривление трубчатых костей голеностопного и коленного суставов, деформация. Дети не ходят, низкое содержание фосфора в крови).

Цилиндроматоз (шишки-опухоли на голове)

Гипоплазия эмали

Фавизм (примахиновая анемия)

Синдром Штейна - Левенталя

4. У – сцепленные болезни (у мужчин

Перепонки между пальцами на ноге

Гипертрихоз

Человек-дикобраз

5 . ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНЫЕ .

Таких болезней около 3000: (Перечень в лекции по законам Менделя)

а) астигматизм – не могут видеть предметы в разных плоскостях – нарушение рефлексных реакций глаза. Такой болезнью страдают до 40% землян.

б) Куриная слепота (гемеролопия).

в) Патология строения конечностей

Анонихия (недоразвитие пальцев и ногтей)

Арахнодактилия (синдром Марфана)

Брахидактимия (короткопалость)

Полидактилия (многопалость)

Синдактилия (сращивание пальцев)

г) Гемоглобинопатии (50) нарушение строения гемоглобина.

Серровидноклеточная анемия

Талассемия – микроцитарная форма анемии – характерный башенный череп, кости его деформированы («иголки ежа»)

д) Ахондропластическая карликовость : больны женщины и мужчины.

заболевание костной системы, клиническая картина обусловлена аномальным ростом и развитием хрящевой ткани в эпифизах трубчатых костей и основания черепа – кости недоразвиты в длину.

В половозрелом возрасте больные выглядят: низкий рост (до 120 см) при сохранении нормальной длины туловища, бугристая мозговая часть черепа, характерное лицо, резкое укорочение верхних и нижних конечностей – за счет бедренных и плечевых костей, с их деформацией и утолщением. Могут возникать неврологические симптомы за счет сужения позвоночного канала, возможно сдавливание спинного мозга с параличом нижних конечностей. На 80-90% снижена способность иметь потомство. У девочек возможны гинекологические осложнения: ранняя менструация, лейкомиоматоз, увеличение молочной железы,

ранняя менопауза. Лечения нет, только симптомы.

е) Нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена). Известно 7 форм, чаще периферическая. Вызвано мутацией гена НФ-1, расположенного в 17 хромосоме. Это множественное образование опухолей нервных стволов. Опухоли могут располагаться в любых органах и тканях, но чаще встречаются на коже, где имеют вид пигментированных бородавок или пятен цвета кофе с молоком, с избыточным ростом волос. Располагаются они на спине, груди, лице, животе. Число пятен растёт, затем превращаются в опухоли. Нейрофибромы представляют собой мягкие узелки, при надавливании как бы проваливаются- симптом «кнопки звонка». Наблюдается изменение костной системы- кифоз, сколиоз, локальный гигантизм, черепно- лицевые аномалии. Так же отставание физического и умственного развития в 30 %, она не глубокая. Проявление болезни иногда обнаруживается при рождении, но чаще в раннем детском возрасте. Лечение: нет, симптоматийное.

ж) Синдром Марфана - паучьих пальцев.

Патология соединительной ткани, причина мутация в гене фибриллина - 15 хромосома. Характерный вид: высокий рост, астеническое телосложение, количество жировой клетчатки снижено, конечности удлинены за счёт дистальных отделов, размах рук превышает длину тела. Длинные тонкие пальцы (арахнодактилия, «симптом большого пальца» (первый палец при сжатии в кулак выходит за пределы), перекрытие пальцев 1 и 5 при сжатии запястья, деформация грудной клетки (воронкообразная, килевидная), искривление позвоночника (кифоз, сколиоз), гиперподвижность суставов, клинодактилия мизинцев.

ССС: расширение восходящей части аорты с развитием аневризмы, пролапс сердечных клапанов. Подвывихи и вывихи хрусталиков глаза, отслойка сетчатки, миопия. Паховые, пупочные и бедренные грыжи. Редко полипоз почек, понижение слуха, глухота. Психическое и умственное развитие в норме. Средн. продолжительность жизни 27 лет, но и до глубокой старости.

Вылечить нельзя.

ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ АУТОСОМНО-РЕЦЕССИВНЫЕ

780 болезней:

а) Глухонемота.

б) Злокачественные заболевания:

Ихтиоз (врожденный) Вся кожа новорожденного покрыта значительными по размеру ороговевшими пластинами (напоминает чешую рыбы), при этом становится невозможным кожное дыхание. Ребенок либо умирает вскоре после рождения, либо рождается мертвым.

Глиома сетчатки глаза.

в) Глаукома (потеря зрения) катаракта.

д) Болезнь Вильсона (Дистрофия)

г) Энзимопатии (нарушение обмена веществ ), их около 600.

Генные болезни с дефектами биохимического обмена – энзимопатии (ферментопатии).

Ген ----- фермент----- биохимическая реакция -------- признак

(молекулярно обусловленная патология ферментов) – либо его нет, либо снижена его активность, это приводит к блокированию биохимических реакций.

Энзимопатии почти всегда сопровождаются изменением содержания метаболитов не только в тканых, но и в биологических жидкостях (кровь, моча, пищеварительные соки) и клетках (клетки крови, кожи, костного мозга).

Существуют методы, позволяющие поставить точный дифференцированный диагноз при многих энзимопатиях.

1) Болезни нарушения обмена аминокислот (их 60: фенилкетонурия, альбинизм, тирозиноз…):

- Фенилкетонурия (болезнь Фелинга).

Существует несколько форм. Открыта в 1934 году. Частота 1:10000. Дефект связан с недостаточностью фермента фенилаланин-4-гидроксилазы (ген находится в 12 хромосоме), что приводит к избытку в крови аминокислоты фенилаланина, а в моче – фенилпировиноградной кислоты (фенилуксусной кислоты).

У каждого новорожденного берется капля крови из пятки на специальный тест-бланк, и отправляется в МГК. Диагноз можно поставить экспресс методом: 1л мочи +5капель 10% FeCl3 (хлорное железо), при заболевании наблюдается быстро проходящее потемнение (2 месяца ребенку).

Клинические проявления : ребенок рождается внешне здоровым и в первые же недели жизни с едой поступает фенилаланин и у него появляются признаки неврологической патологии:

Повышенная возбудимость (или вялость и сонливость),

Усиленные сухожильные рефлексы (не у всех),

Повышенный тонус мышц (не у всех),

Дрожание (тремор),

Судорожные эпилептиформные припадки,

- «мышиный» запах от ребенка.

Позже к 4-5 месяцам отмечаются:

Умственная задержка, а затем к 3 годам умственная отсталость (идиотия, имбецильность), нарушение поведения,

Микроцефалия,

Побледнение кожных покровов, волос, радужной оболочки глаз (недостаток тирозина и меланина),

Экземы, 1/3 пороки развития (незаращение нёба, сердца).

Лечение: - ранняя диагностика, в первые 2 месяца и диетотерапия строгая до 4-х лет. В самом раннем детстве из пищи больных детей исключают продукты, содержащие фенилаланин, он содержится в белках (должно быть не более 21 % фенилаланина) – каши на кобыльем молоке, мед, масло (подсолнечное), овощи, саго, рис, варенье, кукурузные изделия, хлеб ржаной. Лекарственный препарат берлофен или др. (гидролизат белка).

- Альбинизм.

1:5000; 1:25000 (в разных регионах).

Фенотипически картина выражена уже у новорожденных. Существует 6 форм.

Отсутствие меланина в клетках кожи (бледные)

Волос (белые) как седые.

Радужная оболочка (бледно-голубые глаза до красного цвета(просвечивание кровеносных сосудов), как у белых кроликов).

Исключением из этого правила являются доминантные заболевания с неполным проявлением или неполной пенетрантностью, когда на развитие заболевания дополнительно оказывают влияния какие-то внешние факторы или чаще состояния каких-то других генов. В этих случаях носители доминантной мутации могут быть здоровыми, а их дети больны или наоборот. Пенетрантность выше 60% является высокой степенью повторяемости заболевания в поколениях. Доминантный ген может обладать разной экспрессивностью, то есть внутри одной семьи картина заболевания может варьировать по степени тяжести и клиническим проявлениям. Термины пенетрантность и экспрессивность в генетическую практику были введены известным отечественным генетиком Н. В. Тимофеевым-Ресовским (1900-1981).

Аутосомно доминантный тип наследования с неполной пенетрантностью признаки

Для аутосомно- доминантных заболеваний характерен ряд следующих признаков, которые выявляются в большинстве случаев: 1) заболевание передается вертикально по родословной, и случаи заболевания диагностируются в каждом поколении, 2) риск наследования заболевания для любого из детей пациента составляет 50%; 3) фенотипически нормальные члены семьи не передают заболевания по наследству своему потомству; 4) лица мужского и женского пола поражаются с равной частотой: 5) значительная часть случаев заболевания обусловлена новой мутацией. При аутосомно-доминантном типе наследования в отличие от X-сцепленного типа, возможна передача заболевания по мужской линии (от отца к сыну) (рис. 29.2). Поскольку мужчина передает своим сыновьям Y-, а не Х-хромосому, в тех случаях, когда наследственное заболевание передается от отца к сыну, Х-сцепленный тип наследования исключен.

Аутосомно-доминантный тип наследования заболевания

Особенности наследования аутосомно-доминантного типа Аутосомно-доминантный тип наследования заболевания характеризуется передачей мутантного гена в гетерозиготном состоянии. У потомства, получившего мутантный аллель, может проявиться генное заболевание. При этом вероятность проявления измененного гена у мужчин и женщин одинаковая.

Внимание

При проявлении у гетерозигот признак наследования не оказывает серьезного влияния на здоровье и функцию к воспроизводству. Гомозиготы с мутантным генном, который передал тип наследования аутосомно-доминантный, как правило, нежизнеспособны. У родителей мутантный ген располагается в половой гамете совместно со здоровыми клетками, и вероятность его получения у детей будет равняться 50 %.

Если доминантный аллель будет изменен не полностью, то дети таких родителей будут полностью здоровы на генном уровне.

Аутосомно-доминантный тип наследования

Проявляется недуг забывчивостью, слабоумием, проявлением непроизвольных телодвижений. Чаще всего это заболевание проявляется после 50 лет. При прослеживании родословной можно выяснить, что хотя бы один из родителей страдал такой же патологией и передал ее по аутосомно-доминантному типу.

Важно

Если же у больного есть брат или сестра единокровные, но у них нет проявления болезни, значит, родители передали патологию по гетерозиготному признаку Аа, при котором генные нарушения встречаются у 50 % детей. Следовательно, у потомства больного также могут родиться 50 % детей с видоизмененным геном Аа. Аутосомно-рецессивный тип При аутосомно-рецессивном наследовании отец и мать являются носителями патогена.

У таких родителей 50 % детей рождаются носителями, 25 % — здоровыми и столько же — больными. Вероятность передачи патологического признака девочкам и мальчикам одинакова.

Ix.4.1. аутосомно-доминантный тип наследования заболевания

Существуют и другие характеристики аутосомно-доминантного наследования. Оно редко встречается в гомозиготном состоянии, так как такое состояние, как правило, приводит к гибели эмбриона. И наконец, аутосомно-доминантные синдромы могут присутствовать в семьях с благоприятным наследственным анамнезом.

Инфо

Здесь не идет речь о неродительском наследовании, о котором клиницист тоже должен знать. К примеру, новые мутации случаются в 25% случаев синдрома Марфана и в 80% случаев ахондроплазии. Риск рождения следующего больного ребенка у родителей минимален, но их больной потомок может передать болезнь своим детям с вероятностью 50%.

Довольно часто медицинские генетики имеют дело со случаями спорадических доминантных заболеваний, проявляющихся в семьях с отрицательным семейным анамнезом. При традиционном генетическом консультировании риск возникновения заболевания был бы признан ничтожным.

Новости разделов сайта

Больные с аутосомно-доминантными формами патологии часто социально адаптированы, могут иметь детей, но в будущем для каждого их ребенка существует 50 %-ный риск иметь аналогичное заболевание. Однако существуют и такие аутосомно-доминантные заболевания, при которых репродуктивная функция либо снижена, либо нарушается полностью. Значительная часть пациентов с подобными заболеваниями являются новыми мутантами, т.е.
они получили патологический ген от одного из фенотипически нормальных родителей, в половых клетках которого произошла мутация. Новая мутация - довольно распространенное явление для аутосомно-доминантных, тяжело протекающих заболеваний (табл. 1Х.1). Примером может служить ахондроплазия - тяжелое поражение скелета с выраженным укорочением конечностей и увеличенным размером головы (псевдогидроцефалия).

Введение

Однако заболевания аутосомно-рецессивного характера могут передаться не каждому поколению, а проявляться через одно-два поколения потомства. Примером заболеваний, передающихся по аутосомно-рецессивному типу, могут быть:

болезнь Тоя-Сакса;
нарушения обмена веществ;
муковисцидоз и пр.

При обнаружении детей с аутосомно-рецессивным типом генных патологий выясняется, что родители находятся в родственной связи. Такое часто наблюдается в закрытых поселениях, а также в местах, где разрешаются кровные браки.
Х-хромосомное наследование Х-ромосомный тип наследования у девочек и мальчиков проявляется по-разному. Это обусловлено наличием сразу двух Х-хромосом у женщины и одной у мужчины. Женский пол получает свои хромосомы по одной от каждого родителя, а мальчики – только от матери.

Аутосомно

В некоторых семьях облигатные носители мутантного гена не имеют фенотипических проявлений заболевания. Такое явление называется неполной пенетрантностью, т.е. наследование идет по принципу «все или ничего. В некоторых случаях, когда складывается впечатление об отсутствии пенетрантности, у пациента может определяться низкая степень соматического мозаицизма или мозаицизм клеток зародышевой линии по данному гену.
Обратныессылки Аутосомно-доминантное наследование (autosomal dominant inheritance, греч. autos - сам и soma - тело; лат. dominare - господствовать, властвовать) — наследование признака, контролируемого доминантным аллелем аутосомного гена; тип наследования, при котором достаточно одного мутантного аллеля, локализованного в аутосоме, чтобы признак или болезнь могла проявиться. Аутосомно-доминантные признаки, в отличие от аутосомно-рецессивных, проявляются у гетерозигот, имеющих на гомологичных хромосомах один мутантный и один нормальный аллели. Аутосомными называют гены, входящие в состав 22 пар неполовых хромосом. Аутосомно-доминантные заболевания — это заболевания, при которых для появления фенотипических проявлений достаточно одного мутантного гена (аллеля) в гетерозиготном состоянии.
Для генных болезней с данным типом наследования типичны неполная пенетрантность (проявляемость) и варьирующая экспрессивность (выраженность). Последняя затрагивает не только разные семьи, нои членов одной и той же семьи, затрудняя диагностику. Заболевания с аутосомно -доминантным типом наследования могут быть как врожденными, так и выявляться в любом возрасте. Например, хорея Гентингтона и болезнь Альцгеймера проявляются в возрасте 35-40 лет и после 60 соответственно. Наконец, аутосомно-доминантным болезням свойственно протекание с повышенной тяжестью и даже изменением фенотипа у гомозиготных доминантных индивидов. Примеры некоторых аутосомно- доминантных болезней приведены в таблице 1. Таблица 1.

Аутосомно-доминантное наследование (autosomal dominant inheritance, греч. autos - сам и soma - тело; лат. dominare - господствовать, властвовать) - наследование признака, контролируемого доминантным аллелем аутосомного гена; тип наследования, при котором достаточно одного мутантного аллеля, локализованного в аутосоме, чтобы признак или болезнь могла проявиться.

Аутосомно-доминантные признаки, в отличие от аутосомно-рецессивных , проявляются у гетерозигот, имеющих на гомологичных хромосомах один мутантный и один нормальный аллели.